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科學革命的結構【50週年紀念 修訂版】

為了解決血紅素5以下的問題，作者孔恩 這樣論述：

　　1962年，《科學革命的結構》出版，成為科學史與科學哲學的里程碑。五十年之後，本書仍有許多發人深省的論點。作者孔恩以本書質疑我們一向居之不疑的線性進步史觀，主張革命性的點子並不出自「常態科學」，即例行性、累進式的研究活動，如做實驗與積累事實。而科學革命——破壞傳統思路、提出新奇點子的突破時刻——發生於常態科學之外。孔恩寫作本書時，科學以物理學唯我獨尊，現在則由生物科技領一時風騷，但是他的點子歷久彌新，例如常態科學製造異例，再由科學革命撥亂反正、消解異例。   　　這本五十週年紀念版，科學哲學家哈金（Ian Hacking）撰寫的〈導讀〉頗有洞見。他對因孔恩而流行的詞彙做了澄清，包括「典

範」、「不可共量」，也討論了孔恩的理論與當今科學的關係。 本書特色   　　像所有的巨作一樣，這是一本充滿熱情的作品，亟欲撥亂反正。從它開篇第一句就可以看出：「要是我們不把歷史看成只是軼事或年表的堆棧，歷史便能對我們所深信不疑的科學形象，造成決定性的變化。」孔恩想改變我們對於科學的理解——科學正是令人成為萬物之靈的那些活動，無論是福是禍。他成功了。 好評推薦   　　孔恩的傑出貢獻，在改變我們對於科學實踐的理解。——劍橋大學科學史與科學哲學系講座教授李普頓（Peter Lipton）   　　「典範轉移」這個詞不是孔恩發明的，但是孔恩使它成了流行語彙，給了它流行意義。《科學革命的結構》在1

962年出版，也觸發了一次典範轉移……孔恩之後，我們再也無法忽視這個事實：科學的力量無論有多大，仍有缺陷，與科學家一樣。——郭斯曼（Lev Grossman），《時代雜誌》非文學類百大經典   　　「思想史的里程碑，引起的注意遠超過本行範圍……要是掀起革命是優越典範的特徵，《科學革命的結構》已經大獲全勝。」——偉德（Nicholas Wade），《科學》   　　「對科學發現的過程，本書可能是最佳的說明。」——湯普森（William Irwin Thompson），《紐約時報書評》   　　「偶爾會有一本書，影響遠超過它原先設定的讀者群……孔恩的《科學革命的結構》顯然是這樣的書。」——強士敦（

Ron Johnston），《泰晤士報高等教育增刊》

血紅素5以下進入發燒排行的影片

血衍嗎啡素 7 (LVV-hemorphin-7) 在酒精使用疾患中的疼痛異常上可能扮演的角色

為了解決血紅素5以下的問題，作者洪浩淵 這樣論述：

酒精已被證實會對痛覺產生影響，但是詳細的作用機轉仍屬未知。而血衍嗎啡素-7（LVV-hemorphin-7，以下簡稱：LVV-H7）是由血紅素的 β-chain 切斷而來，被視為一非典型類鴉片胜肽。過去文獻已發現其可結合至多種受體，也被證實具有止痛作用，但詳細作用機轉仍未完全了解。過去離體實驗已經證實，酒精可活化 LVV-H7 的生成酶–cathepsin D，進而使 LVV-H7 大量產生。此外，研究也證實長期使用酒精可能增加貧血風險，因貧血會使血紅素減少，可能也會造成 LVV-H7 降低。綜整上述，我們推測長期使用酒精可改變血中及腦中 LVV-H7 之濃度，其含量變化可能在酒精依賴性及止

痛上扮演重要之角色。在本研究中，我們使用動物模式分別探討酒精給藥前、中、後 LVV-H7 濃度之變化。其後利用額外給予 LVV-H7 及 cathepsin D 抑制劑–pepstatin 來使 LVV-H7 的含量出現變化，藉此探討 LVV-H7 是否參與酒精造成之酬賞作用與止痛。此外，我們也藉由設計 retrospective matched cohort study 及使用健保資料庫的方式，來評估酒精使用疾患（alcohol use disorder，以下簡稱：AUD）日後罹患疼痛相關疾病及使用止痛藥的風險，藉此重複驗證我們在動物實驗的研究結果。簡而言之，本研究目的為探討 LVV-H7

在酒精使用疾患中的疼痛異常上所扮演之角色。在動物實驗中，我們使用腹腔注射的方式給予雄性 Sprague-Dawley 大鼠每公斤 0.5 克的酒精（濃度為10%），藉由先連續給予 15 天再戒斷 5 天的給予方式，成功建立 passive chronic alcohol exposure 的動物模式。此部分的結果顯示：在給予酒精的初期會先產生止痛作用，但是隨著給予時間的增加，這種止痛作用會逐漸消失，然後在戒斷期間引起痛覺過敏的作用；重要的是，我們發現上述的作用可能是由 LVV-H7 的含量變化所導致。我們的實驗結果證實 LVV-H7 的含量與止痛作用呈現正相關，若 LVV-H7 的含量明顯減少

則會產生痛覺過敏的作用。此外，我們也證實 LVV-H7 的含量是由 cathepsin D 的活性和紅血球/血紅素的含量所決定，而 cathepsin D 的活性與紅血球/血紅素都會受到酒精的影響。此外，在我們的 14-year cohort study，我們發現了與未曾罹患過 AUD 之對照組相比，AUD 患者日後發生疼痛相關疾病的風險較高 [adjusted hazard ratio (aHR) = 1.290, 95% confidence interval (CI): 1.045–1.591]，日後使用止痛藥的風險也較高（aHR = 1.081, 95% CI: 1.064–1.312

），而且無論在 opioids 或是 non-opioid analgesics 的使用都有相似的上升趨勢；AUD 患者在止痛劑使用天數、止痛劑使用劑量以及止痛劑所使用的成本，也均會明顯增加。此外，在此研究中我們也發現 AUD 患者日後有較高的風險罹患貧血（aHR=2.772，95% CI：2.581–2.872），與我們在動物實驗所發現的結果一致：長期使用酒精的確會導致貧血，使紅血球/血紅素的含量均減少。由這兩部分的研究結果可得知：酒精引起的疼痛惡化與 LVV-H7 的減少有關，這可能是由於酒精引起的貧血所導致。更證實了 AUD 病人日後容易罹患疼痛相關疾病，也會有更嚴重的 opioids/

analgesics misuse 之問題；如能盡早介入及控制疼痛，將可改善此類病人的生活品質。本研究可能有助於在未來開發一種基於 LVV-H7 結構的新型止痛劑，用於治療酒精引起的疼痛障礙，從而改善酗酒者的預後。

都哈新觀念：培養最強DNA

為了解決血紅素5以下的問題，作者鄭忠政,劉百峯,鄭偉吉,邱淑芳,蘇俊源,蘇河仰,倪今峰,李俊儀 這樣論述：

生命的前1000天，決定寶寶一生健康，改變人類未來！   　　「都哈」理論強調從受孕到新生兒2歲之間的1000天，是身體組織、器官、系統發育成熟的關鍵時期，做好這段黃金期的營養照護，就能讓孩子長得好、智商高，且能減少成年後罹患慢性病的機率；可以說，女性在孕期攝取均衡完整的營養，是幫助胎兒健康成長的第一步。   　　「都哈」理論近年得到愈來愈多的醫學佐證，證明生命的前1000天是多麼重要，它幾乎可以決定我們一生的健康。這在高齡社會已然來臨的現代，對預防成人疾病、提高餘命生活品質，具有關鍵且正面的意義；更宏觀地說，「都哈」理論將改變人類的未來！   　　聰明的媽咪，只要觀念轉換，你就能決定寶寶

一生的健康，趕快跟上世界潮流，加入「都哈」的行列吧！今天，你「都哈」了嗎？   　　生命的前1000天，決定一生的健康！   　　你給我1000天，我給你一輩子！全球生育新觀念「都哈理論」，講的是從受孕到新生兒出生懷孕期的270天+嬰兒出生後第1年的365天+出生後第2年的365天，合計1000天，也就是人類「生命初始的1000天」，這段時間是人體組織、器官、系統發育成熟的關鍵時期，影響著新生兒對宮內環境的記憶和出生後對外界環境的適應。   　　科學家提出這個概念，是希望通過早期干預來預防成人疾病的發生，建立生命全程慢性疾病風險控管模型，從孕前檢測及風險評估、懷孕早期營養保健、孕期疾病篩查和積

極治療、以飲食干預預防妊娠糖尿病、子癲前症、早產等的防治，改善生命最初的狀態，並通過把握2歲之內嬰幼兒成長黃金期的餵養及照護，降低成年後罹患慢性疾病的風險。   　　通過「早期干預」來預防成人疾病的發生 　　A.孕前檢測及風險評估 　　•懷孕早期營養保健 　　•孕期疾病篩查和治療 　　B.飲食干預/產前預防 　　•降低妊娠糖尿病、子癇前症、早產等生產併發症的發生（改善生命最初狀態） 　　•產後加強：0〜2歲嬰幼兒成長的餵養及照顧（降低成年後罹患慢性疾病的風險）   　　改變人類的未來 　　在這高齡社會已然來臨的現代，對預防成人疾病、提高餘命生活品質，「都哈理論」具有關鍵性的正面意義；更宏觀地說

，這個理論將改變人類的未來。   　　都哈理論的主要論述包括： 　　1.生命的前1000天，決定你一輩子的疾病和健康！ 　　2.環境和營養會改變基因表現，影響你一輩子的疾病和健康！   　　第一責任守護人（孕媽咪）的責任 　　所以，受孕期及（0〜2歲）兒童期，也就是生命前1000天的營養照護非常重要！在這關鍵的1000天，孕婦成為新生兒生命健康的第一責任人，守護寶寶一生的健康要從孕婦做起，你必須有完整的孕前準備，並在這段黃金照養期提供自己及寶寶適當且足夠的營養，才能夠為寶寶奠定健康成長及良好學習的體質基礎，而這也正是先進國家以優生優養來提升國民素質的根本策略。   　　孕婦在孕期若有營養不均衡

或營養不良的情形，對於胎兒未來的成長與發育具有長遠且不利的影響。因為，當子宮內的胎兒無法獲得足夠且適當的營養，不只會直接影響寶寶出生後的健康情況，且非常有可能造成寶寶未來智力及身體上的缺陷；兩歲以下的嬰幼兒若發生營養不均衡或營養不良，結果會特別嚴重，除了可能導致不可逆的生長及認知發展遲緩，影響智力潛能發揮外，同時也可能增加成年後肥胖的風險，而肥胖已被證實與許多慢性病，如心臟病、糖尿病、高血壓等息息相關。因此，藉由適當且充分的營養提供，在這關鍵的1000天給寶寶最適宜的成長發育條件，就是幫助寶寶擁有更健康茁壯的未來。   　　孕期營養與免疫力 　　被稱為「西醫之父」的希波克拉底曾說過：「食品就是

醫藥（Let food be thy medicine and medicine be thy food.）」，他相信經由食物來提高人體的免疫力是最好的方法，缺乏足夠的營養素或營養不均衡，都會影響人體維生系統的發展及分化，長期的營養不良及感染也會進一步弱化人體的免疫反應。   　　營養及基因表現的關聯 　　母親在孕期攝取均衡完整的營養是幫助胎兒健康成長的第一步。「都哈理論」指出，胎兒的營養狀況會對未來的生長、發育及代謝產生影響，許多動物研究結果也支持該假說的論點，也就是母親妊娠期的營養不足或營養過剩，都可能對寶寶未來的健康狀態產生負面影響。   　　英國研究團隊在一項對於生活在非洲的農村婦女的

研究發現，孕婦的飲食習慣會因當地季節氣候（雨季或旱季）而改變，研究結果證實，飲食習慣不同及孕婦身體質量指數（BMI）與寶寶DNA的變化有關，且孕期中母親的飲食確實會影響胎兒的基因表現，對寶寶可能產生長遠的影響。   　　孕婦飲食內容如果不均衡，或攝取的營養素種類較少，免疫力就會降低，使得流產的風險提高，胎兒發育不正常的機率也會提高；所以，孕媽咪在孕期的營養補充很重要，吃對了，就能提升孕媽咪的免疫力，只有免疫達到平衡，才能維持母體與胎兒的健康，強化寶寶一生的免疫力！   　　營養門診――孕婦最迫切需要補充的營養素 　　懷孕0〜3個月 　　1.葉酸：懷孕期間多吃綠葉蔬菜，能幫助寶寶神經系統的發育與

活化。孕婦在懷孕期間若缺乏葉酸，可能引起自發性流產及胎兒神經管缺陷。以1993〜2002年國內通報神經管缺陷之出生人口統計發現，十年間新生兒神經管缺陷發生率為0.4‰〜1‰，平均發生率約為0.7 ‰ ，也就是說，大約每1萬個新生兒有7個出現神經管缺陷的情況。 　　依據美國實證研究顯示，孕期攝取足夠的葉酸，可減少50%〜70%胎兒的腦及脊髓先天性神經管缺陷情況發生；孕婦飲食中葉酸攝取不足，孕婦也容易發生疲倦、情緒低落、暈眩、貧血等症狀。 　　從懷孕初期開始，孕婦每天應增加攝取200微克（約0.2毫克）的葉酸，可多吃全穀類食品、綠葉蔬菜、動物肝臟、瘦肉、黃豆製品等。 　　2.DHA：它是一種多元不

飽和脂肪酸，孕婦每天攝取的DHA如果低於150毫克，即每天吃不到15公克的魚類，就會有較高的風險生下早產兒。而孕婦攝取足夠的 DHA除可降低早產的風險，對孩子長期的發展也很有好處，研究發現，如果懷孕婦女每週吃足夠的海鮮，那麼生下來的孩子的語言能力、手眼協調分數都會比較高。 　　但不是任何海鮮都適合孕婦，因為海洋污染的關係，魚類不免受到各式化學物質的影響，其中對胎兒腦部傷害最大的物質之一就是「甲基汞」，它會傷害發展中的腦部，所以要盡量避免吃甲基汞濃度高的海產，如鯊魚、旗魚及鯖魚等，如果懷孕婦女不吃海鮮，那麼可考慮吃含DHA的營養補充品，WHO建議每天至少補充200毫克。   　　懷孕4〜6個月

　　隨著寶寶成長及母體變化，孕婦的體重在懷孕中期會明顯上升。為避免孕婦過度補充營養，使得體重過重導致孕期風險增加，從懷孕4個月起，建議體重每周增加0.5公斤，整個孕期約增加10〜14公斤，以所需熱量來說，每天需要比懷孕前多吃300大卡。   　　為了媽媽和寶寶的健康，建議孕婦可以這樣吃： 　　1.多吃全榖雜糧類、蔬菜及水果，這樣可均衡得到各種維生素、礦物質及膳食纖維。 　　2.一天喝1.5杯牛奶，或喝原味、無糖優酪乳；多吃高鈣豆製品，如傳統豆腐、五香豆乾等可獲取身體所需的鈣質。   　　這時期是寶寶的骨骼發育期，如果孕婦飲食中缺乏鈣質，便會由母體的骨骼、牙齒中游離出鈣質，供給寶寶成長所需，所以

坊間流傳「生一個孩子掉一顆牙」，就是這個道理。另外，懷孕期間因血液量增加，易使孕婦血壓上升，而鈣質與血壓的恆定有關，因此孕期要多攝取含鈣質的食物，如牛奶、小魚乾等，以維持媽媽的健康及寶寶成長發育所需的營養。   　　懷孕7〜10個月 　　鐵質是製造母體及胎兒血紅素所需，這時期加強鐵質攝取是一定要的，因此建議所有懷孕及哺乳期的女性需要補充鐵質！在懷孕階段，母體會因生理變化而增加血液體積，分娩時也會因大量失血而使鐵質的耗損增加；在寶寶部分，因為在懷孕後期胎兒要預先儲存出生後至4個月大前體內所需的鐵質，所以孕媽咪這時期補充鐵質真的很重要。   　　一般人每日膳食中每1000大卡熱量約僅含6毫克鐵，而

孕產期每天需要的鐵含量為45毫克，所以要由日常飲食中攝取足夠的鐵質，需要費心攝取含鐵量高的食物。如果孕婦由飲食中攝取的鐵質嚴重不足，可在醫師的指示下適當補充鐵劑。懷孕初期補充鐵劑可能會出現噁心反應，加重害喜的不適感，因此除非孕婦貧血，否則一般建議懷孕7個月以後及哺乳期才使用鐵劑。   　　嬰兒期：養出健康寶寶，我該怎麼做？ 　　人類大腦的重量和結構70%是在胎兒期和嬰兒期發育完成。在出生後12個月，腦部發育比起出生時增長175%。   　　促進寶寶大腦發育的關鍵營養素 　　1.脂肪酸：ω-3脂肪酸EPA和DHA是嬰幼兒腦細胞成長、神經髓鞘發展的關鍵營養成分。 　　2.蛋白質：讓大腦從事複雜智力

活動的基本物質。 　　3.維生素A：可促進腦部發育，維持免疫力及促進視覺發展。 　　4.鈣：可使大腦持續工作，協助骨骼肌正常收縮。 　　5.醣類：大腦活動能量的主要來源，具有刺激大腦活動能力的作用。 　　6.維生素B群：可預防精神障礙，維持營養素順利吸收及代謝。 　　7.維生素E：具有保護細胞膜的作用，避免自由基攻擊細胞，減少氧化壓力帶來的傷害。 　　8.維生素C：充足的維生素C可使腦功能敏銳。 　　 　　寶寶最好的食物--母乳 　　母乳是嬰兒最佳營養來源，它為寶寶的健康成長提供了全面的營養供給。母乳的優點包括安全、低致敏，還含有益生菌等保護因子，能幫助寶寶腸道黏膜發育成熟，且母乳含有微量來自

母親飲食中的食物抗原，可幫助以溫和的方式訓練寶寶的免疫系統。   　　母乳的營養成分 　　1.蛋白質成分以乳清蛋白為主，寶寶容易消化，也比較不會過敏。 　　2.豐富的維生素E是寶寶腦神經、視網膜發育必需的物質。 　　3.母乳中的鐵，寶寶很容易吸收，長大後比較不會發生缺鐵性貧血。 　　4.鈉與鈣含量較低，不易造成寶寶腎臟負擔。 　　5.含有許多免疫球蛋白及一些特殊白血球，可避免寶寶遭到細菌病毒侵害。 　　6.含有豐富的生長因子及生長激素，對新生兒腦部、中樞神經系統及視力發展有重要的影響，還能幫助新生兒腸道及呼吸道的成熟與發育。   　　哺餵母乳對寶寶的好處： 　　1.減少中耳炎發生的機率。 　　

2.減少罹患I型及II型糖尿病的機率。 　　3.降低腸胃道感染及其帶來的腹瀉、嘔吐等不適症狀。 　　4.降低呼吸道感染及罹患流行性感冒的機率。 　　5.減少尿道感染的發生率。 　　6.降低過敏性疾病，如濕疹、氣喘、過敏性鼻炎等的罹患率。 　　7.減少早產兒罹患壞死性腸炎的機率。 　　8.減少某些兒童期癌症的罹患機率，如淋巴癌、白血病等。 　　9.新生兒長大後血壓及血膽固醇含量較低。 　　10.減少寶寶猝死的機率。   　　給寶寶添加副食品 　　當寶寶逐漸長大，給他添加副食品一方面能提供奶類不足的營養，另一方面也能訓練寶寶咀嚼和吞嚥的能力，為日後攝取更多的營養作準備。   　　何時開始添加副食品

？ 　　理想添加副食品的時機是寶寶出生後4〜6個月，並且持續出現以下情況時可考慮開始添加： 　　1.媽媽奶水量明顯降低，無法提供寶寶足夠的營養。 　　2.寶寶出現厭奶，但沒有生病或其他原因。 　　3.寶寶有主動要求其他食物的表現，例如看大人吃其他食物時很有興趣，伸手來抓、抓了放進嘴巴。 　　4.寶寶的頭可以自主抬起來穩住，可將食物從湯匙移動到自己的嘴巴，或是有吞嚥取代吐出的動作。   　　營養好、人健康，就不易過敏 　　根據統計，近年來國內學童過敏的人數呈倍數成長，要減緩兒童過敏，食物是一個可以很好自我控制的過敏原，因此原本就有過敏家族史的媽咪，最好從懷孕時就避免接觸過敏原，孕媽咪在孕期營養好

、人健康，寶寶長大後就比較不會過敏。   　　另外，0〜2歲的寶寶攝取能抗過敏的食物，並加強環境減敏，都可幫助過敏體質不敢來。這也就是「都哈」理論強調的，「營養好、人健康，就不易過敏」。   　　醫學界近年已經證實過敏基本上是一種與多重基因遺傳有關的慢性過敏性發炎反應，如果父母親一人有過敏基因，小孩有1/3的機率會過敏；如果父母兩人都有過敏基因，小孩過敏的機率更高達2/3。   　　預防寶寶過敏從胎兒期開始 　　要預防寶寶有過敏體質，以下為孕期的應注意事項： 　　1.若寶寶的一等親（如父、母或兄弟姊妹等）已有過敏症狀，建議孕婦於懷孕第4個月開始，要避免食用已證實會令其他家族成員過敏的食物。 　

　2.避免暴露於塵蟎、貓狗等有毛寵物、灰塵、空氣汙染物等過敏原環境中，可使用除濕機、防蟎套及定期消毒洗衣機等方式來協助減少生活周遭的過敏原。 　　3.避免在產前及產後吸菸或吸二手菸，對於他人在室內吸菸後遺留的三手菸也應迴避。 　　4.避免飲酒，酒精會加劇過敏現象，引發母體不適。 　　5.食用益生菌及乳酸菌。研究顯示，產前4個月服用乳酸菌，可同時降低母親的過敏機率（由50%降到23%）及嬰兒罹患濕疹的機率（由30%降到13%）。 　　6.補充富含膳食纖維及維生素B群的深色蔬菜、水果及全穀類。 　　7.補充富含DHA、Omega-3的魚油及食用小型的深海魚類，可降低體內發炎物質的產生，有助改善及預

防過敏及氣喘病。 　　8.避免外食，但即使在家自行烹煮食物也要避免過度調味，還要少吃高油、高糖、高鹽的食物。 　　9.飲食要均衡，確保胎兒能健康正常發育。 　　 　　孕婦的飲食會經由胎盤傳遞給胎兒，有過敏體質者，應避免攝取會引發過敏的食品，如花生、松子等核果類，蝦、蟹等海鮮類，這兩類食物最常引發過敏。沒有過敏體質的孕婦，懷孕時飲食禁忌較少，但也必須避免過多食用這些食物。   　　另外，孕婦如果能於懷孕期間多食用低過敏奶粉、益生菌與魚油，可進一步降低新生寶寶一出生就產生過敏體質的機率；居家環境過敏原與空氣污染物濃度也會促發寶寶過敏的機率，若家裡養貓，那麼嬰兒體內產生貓過敏抗體的機會也會相對增加；

另外，胚胎時期或嬰兒時期暴露於充滿塵蟎的環境中，寶寶出生後體質也會有致敏化傾向。   本書特色   　　超專業──本書作者為榜生婦幼聯盟總院長，長期耕耘產科醫療專業，更時時跟進全球最新母嬰營養照護資訊，近期以導入都哈觀念又帶領國內產科醫療向前邁進一步。   　　超實用──本書內容涵蓋懷孕期到寶寶2歲之間母嬰醫療照護的全面資訊，如孕期營養如何改變胎兒基因、孕媽咪的營養門診、營養好過敏體質不會來、2歲的營養決定終生身高、妊娠糖尿病飲食計畫等，幫助孕媽咪培養寶寶最強DNA。   　　易理解──本書採圖文搭配，簡明的文字加上清晰活潑的插圖，讓專業的醫學說明變得淺顯易懂，孕媽咪一看就懂，一試就上手。

乙型轉化生長因子透過抑制缺氧誘導因子2α以減少細胞製造促紅血球生成素

為了解決血紅素5以下的問題，作者施宏謀 這樣論述：

背景：貧血是慢性腎臟病常見的併發症，且和病人預後有關並影響生活品質。腎性貧血最常見的原因是促紅血球生成素(EPO)不足。腎臟製造EPO的細胞是周細胞(pericytes)，位於血管周邊，為製造膠原蛋白的細胞，可偵測血氧及血紅素濃度。在纖維化過程中，周細胞增生且分化為α－平滑肌動蛋白陽性(smooth muscle actin+)(α-sma+)的肌纖維母細胞(myofibroblasts)，製造病理性細胞外膠原蛋白基質導致腎臟纖維化。Pericytes製造EPO主要透過缺氧誘導因子(Hypoxia-inducible factor) (HIF)2α (HIF2α)活化EPO基因上5’端的增強

子。Pericytes也可以由乙型轉化生長因子(Transforming growth factor-β1)(TGF-β1)刺激分化為myofibroblasts。Myofibroblasts因EPO基因上5’側翼區(flanking region)的高度甲基化而喪失製造EPO的能力。然而當進行pericytes初代培養(primary culture)，在繼代2至3代後，它無法維持pericytes的表現型，導致EPO製造能力下降。目前仍沒有理想的細胞株類似於腎臟可製造EPO的細胞，因此對於EPO調控機轉的研究及治療方式的進展受到侷限。以前最常用來研究EPO的製造是使用肝癌的細胞株，Hep3

B和HepG2。然而最近的研究認為，調控肝EPO製造的增強子位於EPO基因的3’端，和調控腎臟EPO的5’端增強子不同。而且腎臟製造EPO的細胞是類似纖維母細胞的pericytes，而不是像上皮細胞的Hep3B和HepG2。方法：我們篩選目前有的老鼠纖維母細胞的細胞株，發現C3H10T1/2(以下簡稱10T1/2)細胞可製造的EPO比NIH/3T3(以下簡稱3T3)細胞更高。於是我們進行10T1/2細胞EPO製造機轉的相關研究，以及探討10T1/2細胞之纖維化基因的變化。我們以定量聚合酶連鎖反應(quantitative PCR)研究這株細胞各種細胞型式的基因表現，也將細胞培養在缺氧環境及正常

氧氣供應環境中，或使用脯胺酸羥化酶結構(Prolyl hydroxylase domain)(PHD)抑制劑誘導HIF，以評估缺氧誘導基因的表現，並以西方墨點法評估HIF1α和HIF2α在10T1/2及3T3細胞中缺氧時的表現。我們也使用針對HIF1α或HIF2α的小干擾RNA(small-interfering RNA)(siRNA)進行基因敲落實驗，研究EPO是藉由何種HIF來調控缺氧誘導基因。為了研究HIF的DNA結合區域，我們使用染色質免疫沉澱法(Chromatin immunoprecipitation)，辨認是否HIF1α或HIF2α結合到EPO 5’端增強子、3’端增強子或啟動子

。我們也藉由甲基化特異性PCR (methylation-specific PCR)(MSP)研究10T1/2及3T3細胞的DNA甲基化。另外也研究10T1/2細胞在TGF-β1刺激下如何抑制EPO表現，並延伸至動物實驗。在細胞實驗，我們使用TGF-β1或activin receptor-like kinase-5(ALK5)抑制劑 SB431542研究對TGF-β1–ALK5的下游對EPO-HIF的影響。而我們每天給與老鼠腹腔注射SB431542，並分析整個腎臟及從Col1a1-GFPTg老鼠分離col1a1-GFP+ pericytes，在動物實驗驗證整個理論基礎。結果與討論：和peric

ytes一樣，10T1/2細胞在TGF-β1刺激後分化為α-sma+ myofibroblasts。siRNA實驗亦證實和腎臟製造EPO的細胞一樣，10T1/2細胞也是藉由HIF2α來誘導EPO產生。然而，我們研究發現TGF-β1抑制產生HIF2α蛋白的Epas1基因，主要是藉由活化ALK5，而降低缺氧或PHD抑制劑誘導的EPO產生。在動物實驗方面，老鼠進行輸尿管結紥手術(Unilateral Ureteral Obstruction)(UUO)引發腎臟纖維化損傷，讓腎臟以及myofibroblasts的Tgfb1基因表現增加，並降低Epas1及Epo基因的表現，且可被ALK5抑制劑SB431

542所恢復。我們先前的研究認為TGF-β1的訊號會在UUO後會立刻增加，且也會在給予72小時後透過pericytes的甲基化抑制EPO的產生。然而本篇的研究証實在給予TGF-β1 24小時後就可抑制Epas1及Epo基因的表現。因此我們提出TGF-β1可以藉由兩個機轉來抑制EPO，在早期是直接抑制基因表現，而後才是由甲基化抑制基因。在老鼠UUO實驗中，不管是第四天的UUO腎臟或myofibroblasts，SB431542藉由抑制ALK5使TGF-β1訊號無法傳遞，可恢復其Epo的表現。結論：10T1/2細胞具有和pericytes一樣的性質，都是藉由HIF2α促使EPO表現。TGF-β1不

僅讓10T1/2細胞具有myofibroblasts的特性，也會抑制Epas1-Epo的產生。本研究也証實了in vivo動物實驗中，TGF-β1對pericytes也有抑制Epas1-Epo的效果。因此抑制TGF-β1-ALK5的訊號可能可以提供新的治療方式讓受損的腎臟恢復EPO製造。